La forme plasmatique du facteur de coagulation XIII est une pro-transglutaminase qui joue un rôle majeur au stade final de la formation d’un caillot sanguin [1]. Le zymogène facteur plasmatique FXIII (pFXIII) a une structure tétramérique (FXIII-A2 B2) dotée de deux sous-unités catalytiques A (FXIII-A) et de deux sous-unités B de transport/protection (FXIII-B) et est activé par la thrombine et le Ca²⁺. La thrombine clive le peptide d’activation du FXIII-A, puis dissocie les sous-unités A et B en présence de Ca²⁺. Le dimère clivé du FXIII-A est ainsi converti en une transglutaminase active (FXIII activé, FXIIIa). Le FXIIIa crée des liaisons covalentes entre les polymères de fibrine et l’alpha-2-antiplasmine vers un réseau de fibrine qui est résistant à l’effort de cisaillement et protégé de la plasmine, enzyme du système fibrinolytique.

Le déficit congénital en FXIII‐A est un trouble hémorragique rare qui affecte une personne sur 1-3 millions [2, 3] et se subdivise en deux types différents :

• Déficit de type I – un défaut quantitatif résultant d’une diminution de la synthèse de la protéine
• Déficit de type II – une concentration normale ou presque normale de FXIII‐A défectueux sur le plan fonctionnel

Le déficit congénital sévère en FXIII‐A peut causer des hémorragies graves telles qu’une hémorragie intracrânienne, une hémorragie dans les muscles et les tissus mous sous-cutanés. Une hémorragie survenant à la suite d’un traumatisme ou d’une opération chirurgicale, causée par l’instabilité et une lyse précoce du caillot, est particulièrement caractéristique d’un déficit en FXIII-A ainsi que d’avortements spontanés répétés. Les cas hétérozygotes présentant des niveaux d’activité autour des 30-60 % sont difficiles à identifier au vu des seuls symptômes. Des problèmes ne surviennent généralement que dans le cadre d’une opération chirurgicale, d’extractions de dents ou de ménorragie. Un déficit grave en FXIII-B est très rare et est associé à des symptômes hémorragiques plus légers que chez les patients présentant un déficit en FXIII-A [4].

Le déficit en FXIII acquis est plus fréquent que le déficit congénital et peut apparaître en relation avec des problèmes médicaux tels qu’une chirurgie lourde, une embolie pulmonaire, un AVC, une leucémie, une cirrhose du foie, une septicémie et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CID). Les valeurs de la sous-unité du FXIII-A diminuent pour atteindre un niveau de 20-70 % en raison de la baisse de synthèse ou de consommation.

Les autoanticorps qui inhibent l’activation du FXIII ou l’activité du FXIIIa constituent une autre cause de déficit sévère en FXIII [2]. Dans la plupart des cas, l’autoanticorps s’est développé chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (SLE), mais aussi d’autres maladies autoimmunes ou malignes, ou comme effet secondaire de certains médicaments. Il peut apparaître de manière spontanée chez des patients âgés.

Un aspect important observé chez les patients présentant un déficit en FXIII est que l’absence de réaction de réticulation de la fibrine peut également limiter la formation des D-dimères (produits de décomposition de la fibrine réticulés par le FXIIIa), de sorte que la valeur habituellement instructive du D-dimère n’est plus fiable.

Une première étape dans le diagnostic de déficit en facteur XIII est l’exclusion d’autres troubles concomitants du système de coagulation, tels que la maladie de von Willebrand (VWD) ou l’hémophilie. Des tests de dépistage de base de troubles hémorragiques tels que le temps de prothrombine ou le temps de céphaline activée ne sont généralement pas anormaux chez des patients présentant un déficit en FXIII et peuvent indiquer le déficit en FXIII en présence des symptômes cliniques d’une diathèse hémorragique.

En 2011, le Scientific and Standardization Committee (SSC) de l’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a publié un algorithme pour le diagnostic et la classification des déficits en FXIII. L’algorithme inclut à la fois des tests d’activité et d’antigène et des tests génétiques [5].

Les essais quantitatifs d’activité du FXIII se fondent sur deux principes de mesure différents :

a) La mesure de l’amine marquée incorporée dans un substrat de protéine

b) La mesure de l’ammoniaque libérée durant la réaction

Les tests d’incorporation d’amine sont plus sensibles que les tests de libération d’ammoniaque, mais ils manquent de normalisation, prennent plus de temps et sont moins souvent automatisés.

Les avantages des tests de libération d’ammoniaque sont leur cycle court, leur réelle cinétique et leur réalisation possible sur des analyseurs entièrement automatisés. Toutefois, un désavantage majeur est la sensibilité relativement faible et la limite relativement élevée de quantification (entre 3 et 5 % de la norme, en fonction du réactif utilisé). De plus, les tests de libération d’ammoniaque peuvent surestimer l’activité du FXIII du patient, causée par une décomposition du NAD(P)H indépendante du FXIIIa lors de la mesure par des enzymes du patient tels que le LDH, ou la production d’ammoniaque indépendante du FXIIIa dans les échantillons de plasma. Il en résulte une consommation de NAD(P)H non spécifique. Si la surestimation par des facteurs indépendants du FXIIIa est négligeable chez les personnes saines et les patients présentant un déficit léger en FXIII, une classification erronée peut intervenir chez des patients atteints d’un déficit modéré (FXIII ≤ 10 % de la norme) ou sévère [6, 7].

Chez les patients présentant un déficit modéré ou sévère en facteur XIII, l’activité du facteur XIII pour chaque patient doit par conséquent être déterminée par une mesure parallèle de plasma à blanc, de sorte que la consommation de NAD(P)H indépendante du FXIIIa et que les processus de production d’ammoniaque soient corrigés. Certains fabricants de réactifs fournissent ce genre de réactif à blanc dans leurs kits de réactifs FXIII. Toutefois, si le réactif à blanc du fabricant n’est pas disponible, un plasma à blanc doit être réalisé à l’aide d’un inhibiteur de facteur XIIIa tel que l’iodoacétamide [5].

Si l’activité du FXIII plasmatique diminue, le sous-type de déficit en FXIII doit être établi en mesurant la concentration de l’antigène FXIII-A2B2 dans le plasma. D’autres analyses des niveaux d’antigène FXIII-A et FXIII-B doivent être réalisées si la concentration d’antigène FXIII-A2B2 diminue. Des mesures supplémentaires de l’activité du FXIII et de l’antigène FXIII-A dans le lysat plaquettaire sont également recommandées.

La présence d’autoanticorps contre les sous-unités du FXIII doit être évaluée en réalisant une étude de mélange pour détecter des anticorps neutralisants contre le FXIII-A et des tests par liaison pour détecter des anticorps non neutralisants contre le FXIII-A et le FXIII-B [5].

Les résultats de la détermination du FXIII doivent toujours être interprétés dans le contexte d’autres valeurs de coagulation, ici en particulier les plaquettes et le fibrinogène, mais aussi le niveau d’alpha 2-antiplasmine (tous les substrats potentiels pour le FXIIIa). Les tests génétiques pour le typage du déficit congénital sont bénéfiques en raison du grand nombre de mutations du FXIII [5].

[1] Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9: 9–20.

[2] Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII deficiency. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 426–38.

[3] Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Schroeder V, Muszbek L, Ariens RA, Seifried E, Oldenburg J; Study Group. International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data. J Thromb Haemost 2007; 97: 914–21.

[4] Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. J Thromb Haemost 2001; 86: 57–65.

[5] Kohler HP, Ichinose A, Seitz R, Ariens RAS, Muszbek L on behalf of the factor XIII and fibrinogen SSC subcommittee of the ISTH. Diagnosis and classification of factor XIII deficiencies. J Thromb Haemost 2011; 9: 1404–06.

[6] Lawrie AS, Green L, Mackie IJ, Liesner R, Machin SJ, Peyvandi F. Factor XIII – an under diagnosed deficiency – are we using the right assays? J Thromb Haemost 2010; 8: 2478–82.

[7] Ajzner E, Muszbek L. Prophylactic and perioperative replacement therapy for acquired factor XIII deficiency: a rebuttal. J Thromb Haemost 2004; 2: 2075–7.