Au cours des dernières décennies, l’espérance de vie des patients atteints d’hémophilie (PwH) a considérablement augmenté, après une période de déclin dans les années 1980 et 1990, de telle sorte que même les patients atteints d’affections graves ont une espérance de vie globale pratiquement égale à celle des personnes sans maladie sous-jacente. [1, 2, 3] Les principaux facteurs ayant une incidence sur l’amélioration de la qualité de vie – réduction de la morbidité et augmentation de l’espérance de vie – sont la disponibilité de thérapies de remplacement de haute qualité et de soins personnalisés complets améliorés. [3]

Bien que les produits actuels à facteur recombinant semblent assurer l’absence de transmission du VIH et de l’hépatite, la transmission d’autres micro-organismes rares ou même encore inconnus ne peut être totalement exclue. Par conséquent, outre l’augmentation des intervalles posologiques et subséquemment l’amélioration de la santé du PwH, les fabricants de médicaments continuent de travailler sur des produits avec une pharmacocinétique et une pharmacodynamique améliorées.

Parallèlement aux produits à demi-vie prolongée (tels que ceux à base de facteur pégylé), les stratégies thérapeutiques dites « non basées sur un facteur » deviennent de plus en plus importantes. Ces nouvelles tentatives thérapeutiques impliquent soit la substitution de la fonction du facteur de coagulation manquant par un anticorps (Emicizumab, Hemlibra®), soit la régulation à la baisse de l’inhibition de la coagulation propre du corps (Concizumab ou Fitusiran), soit encore la correction du gène défectueux (thérapie génique).

Thérapie génique pour l’hémophilie

Le but de la thérapie génique est de guérir l’hémophilie en corrigeant le gène défectueux afin que les patients PwH reprennent une vie normale sans substitution de facteur et sans épisodes hémorragiques. La thérapie génique pour les patients PwH est basée sur différents procédés : l’édition génomique et le transfert génomique.

L’édition génomique est l’approche consistant à cibler une section spécifique de l’ADN (par exemple le site du gène du facteur IX) pour réparer le gène à l’étape suivante ou pour activer ou désactiver le gène sans modifier sa séquence. [4, 5]

Le transfert génomique implique l’apport d’une copie saine du gène affecté dans l’organisme, moyennant quoi la protéine correspondante est produite dans le tissu cible. Le transfert génomique peut avoir lieu in vivo par application directe dans un plusieurs systèmes organiques cibles du patient, ou ex vivo, c’est-à-dire en dehors du tissu cible. [6, 7] La plupart des recherches cliniques se centrent sur l’étude de l’application directe in vivo dans le corps du patient. [7]

L’application directe in vivo et ses vecteurs

Dans cette procédure, le gène du facteur de coagulation est emballé dans un support de transport, appelé « vecteur », qui le transporte dans le corps du patient jusqu’à l’organe cible et l’introduit dans la cellule cible. Dans le cadre clinique de l’hémophilie, le vecteur est le virus adéno-associé (AAV) ou le lentivirus (LIV).

L’AAV est un virus à ADN monocaténaire de transfert génomique de la famille des parvovirus, qui cible notamment les hépatocytes du foie. Il est connu pour son faible risque de pathogénicité et d’immunogénicité et est rarement incorporé dans l’ADN chromosomique. [8] Un facteur limitant de la thérapie AAV est le fait que de nombreux patients peuvent avoir déjà été infectés par un AAV sans présenter de symptômes cliniques. Les anticorps anti-AAV ainsi formés peuvent avoir un impact négatif sur l’efficacité du traitement et compromettre le succès de la thérapie. [9, 10, 11]

L’AAV de sérotype 5 peut constituer une exception, puisqu’un transfert génomique réussi a été réalisé même en présence d’anticorps anti-AAV-5. [12] Il existe d’autres inquiétudes concernant une diminution potentielle des niveaux de facteur sur une période plus longue, entraînant la nécessité de ré-administrer le médicament à base d’AAV. Étant donné qu’une réponse immunitaire anti-AAV robuste et durable se développera inévitablement après la première administration de particules de vecteur AAV, un traitement supplémentaire avec des particules de vecteur AAV (du même sérotype) peut s’avérer moins efficace. [6]

Les stratégies pour surmonter ces limitations thérapeutiques se centrent sur l’utilisation d’enzymes spécifiques pour neutraliser les anticorps, ce qui permet de livrer le vecteur dans la cellule cible malgré la présence d’anticorps neutralisants anti-AAV. [13]

D’autres recherches visent à utiliser des vecteurs lentiviraux (LIV). Cela pourrait constituer une alternative appropriée pour les patients ayant des anticorps anti-AAV neutralisants préexistants. Cette recherche cible toutefois aussi des adultes et des enfants qui n’ont pas été traités auparavant par une thérapie génique. [14] Les vecteurs LIV sont une sous-classe de vecteurs rétroviraux qui permettent une transduction plus efficace des cellules quiescentes et s’intègrent dans l’ADN chromosomique pour permettre une expression génique durable. Ces virus s’intègrent moins fréquemment dans le site de départ de la transcription par rapport aux autres vecteurs rétroviraux, ce qui rend le traitement plus sûr pour le patient. [7, 14]

Un effet secondaire connu de la thérapie génique AAV chez les patients PwH est la toxicité hépatique qui survient chez env. 60 % des patients après l’administration du vecteur et qui est signalée par une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT). [15, 16] Toutefois, l’augmentation de l’ALT était généralement légère et limitée dans le temps, et aucun effet à long terme sur la fonction hépatique n’a été signalé jusqu’à présent. [17] Des questions ont en outre été soulevées quant au développement potentiel d’un carcinome du foie comme effet secondaire de la thérapie génique avec un AAV recombinant. [6, 18] Il n’y a cependant pas encore suffisamment de données pour évaluer si ce risque est lié à la thérapie génique ou si d’autres facteurs individuels ont contribué au développement de tumeurs malignes chez les patients PwH traités avec des produits de thérapie génique. [19]

Indépendamment des effets secondaires possibles, les succès thérapeutiques l’emportent clairement. Chez les patients atteints d’hémophilie B (PwHB), un taux de facteur IX (FIX) constamment augmenté a pu être atteint même après des années d’injections uniques de la préparation, avec une diminution simultanée du taux d’hémorragie pouvant atteindre 90 %. Les patients traités avec des préparations de facteur conventionnelles nécessitent beaucoup moins de traitements prophylactiques et peuvent mener une vie plus commode. [20, 21]

Chez les patients atteints d’hémophilie A (PwHA) traités avec des produits de thérapie génique du facteur VIII, les taux de facteur VIII (FVIII) ont augmenté de manière significative jusqu’à 5 % au-dessus de la normale (0,05 UI/ml) et, dans certains cas, même dans la plage non hémophilique (FVIII > 40 % de la norme ou 0,40 UI/ml) après des années d’injection à dose unique. Les différences dans les niveaux de FVIII des patients sont attribuées à des facteurs individuels tels que la concentration du facteur de von Willebrand. [17] Le taux annualisé d’hémorragie a diminué jusqu’à 95 % en fonction du test et aucun des patients n’a eu besoin d’une administration supplémentaire de concentrés de facteur tout en maintenant un mode de vie normal. [17, 22]

Surveillance de la thérapie génique avec différents tests de facteur

Le suivi de la thérapie génique est basé sur les résultats du test du facteur FVIII ou FIX. Diverses études ont montré des différences dans l’activité de coagulation mesurée en laboratoire entre les tests APTT en une étape (OSAPTT) et les tests de facteur chromogéniques (CFA). Les tests OSAPTT du FVIII produisent des résultats jusqu’à 2 fois plus élevés que le CFA. La cause probable est un démarrage accéléré du facteur X activé (FXa) et de la formation de thrombine, qui ont une influence significativement plus grande sur le résultat de mesure dans les tests OSAPTT en raison du temps de réaction plus court.

Malgré les différentes mesures d’activité des taux de FVIII résultant de la thérapie génique, les tests OSAPTT et CFA restent cliniquement pertinents pour différencier les états hémophiles des états non hémophiles ainsi que pour indiquer de manière fiable le risque d’hémorragie après l’administration d’une thérapie génique. [23]

Les différences de test entre les tests OSAPTT et CFA dans la thérapie génique de patients PwHB ont été principalement observées dans la thérapie à facteur FIX-Padua. La mutation Padua augmente l’activité spécifique du facteur FIX en fonction du facteur FVIIIa, et conduit donc à un déclenchement accéléré de la réaction de coagulation dans le test OSAPTT. [24] Cela signifie toutefois qu’une interprétation des résultats ne peut surtout être faite qu’en conjonction avec des informations sur le médicament administré, certains médicaments FIX utilisant par exemple des sous-types autres que le FIX-Padua.

Perspectives

La thérapie génique pour les patients atteints d’hémophilie semble être une autre approche thérapeutique prometteuse pour permettre aux patients de vivre longtemps et sans symptômes. Nous manquons toutefois encore de données à long terme sur l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité, qui seront recueillies lors d’études ultérieures.

Références

[1] Plug I et al. (2006): Mortality and causes of death in patients with haemophilia, 1992–2001. A prospective cohort study. J Thromb Haemost. 4: 510–6.

[2] Tagliaferri A et al. (2010): Mortality and causes of death in Italian persons with haemophilia, 1990–2007. Haemophilia. 16: 437–46.

[3] Mejia-Carvajal C, Czapek EE, Valentino LA. (2006): Life expectancy in hemophilia outcome. J Thromb Haemost. 4: 507–9.

[4] Stephens CJ, Lauron EJ, Kashentseva E, Lu ZH, Yokoyama WM, Curiel DT. (2019): Long-term correction of hemophilia B using adenoviral delivery of CRISPR/Cas9. Journal of Controlled Release. Volume 298, 128–41.

[5] Nataša Savić, Gerald Schwank. (2016): Advances in therapeutic CRISPR/Cas9 genome editing. Translational Research. Volume 168, 15–21.

[6] Batty P, Lillicrap D. (2021): Hemophilia Gene Therapy: Approaching the First Licensed Product. HemaSphere. 5(3), e540.

[7] Ohmori T. (2020): Advances in gene therapy for hemophilia: basics, current status, and future perspectives. International Journal of Hematology. 111: 31–41.

[8] Wu Z, Asokan A, Samulski RJ. (2006): Adeno-associated Virus Serotypes: Vector Toolkit for Human Gene Therapy. Molecular Therapy. 14(3): 316–27.

[9] Calcedo R et al. (2009): Worldwide epidemiology of neutralizing antibodies to adeno-associated viruses. J Infect Dis. 199: 381–90.

[10] Boutin S et al. (2010): Prevalence of serum IgG and neutralizing factors against adeno-associated virus (AAV) types 1, 2, 5, 6, 8, and 9 in the healthy population: implications for gene therapy using AAV vectors. Hum Gene Ther. 21: 704–12.

[11] Verdera HC, Kuranda K, Mingozzi F. (2020): AAV Vector Immunogenicity in Humans: A Long Journey to Successful Gene Transfer. Mol Ther. 28: 723–46.

[12] Majowicz A, Nijmeijer B, Lampen MH et al. (2019): Therapeutic hFIX activity achieved after single AAV5-hFIX treatment in hemophilia B patients and NHPs with pre-existing anti-AAV5 NABs. Mol Ther Methods Clin Dev. 14: 27–36.

[13] Leborgne C et al. (2020): IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Nat Med. 26: 1096–1101.

[14] Cantore A, Naldini L. (2021): WFH State-of-the-art paper 2020: In vivo lentiviral vector gene therapy for haemophilia. Haemophilia. 27(Suppl. 3): 122–5.

[15] Rangarajan S et al. (2017): AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A. N Engl J Med. 377: 2519–30.

[16] Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S et al. (2011): Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med. 365: 2357–65.

[17] Pasi KJ et al. (2020): Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. Jan 2; 382(1): 29–40.

[18] EHC news (2022): BioMarin reports a serious adverse event for its phase I/II gene therapy trial for haemophilia A.

[19] Klamroth R. (2022): Gentherapie: Neue Erkenntnisse aus den klinischen Studien. GTH 2022.

[20] George LA et al. (2017): Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med. 377: 2215–27.

[21] Miesbach W et al. (2018): Gene therapy with adeno-associated virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood. Mar 1; 131(9): 1022–31.

[22] Pasi K et al. (2021): Hemostatic Response is Maintained for up to 5 Years Following Treatment with Valoctocogene Roxaparvovec, an AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Severe Hemophilia A [Abstract]. Res Prac Thromb Haemost. 5 (Suppl 2).

[23] Rosen S et al. (2020): ): Activity of transgene-produced B-domain–deleted factor VIII in human plasma following AAV5 gene therapy. Blood. 126 (22): 2524–34.

[24] Samelson-Jones BJ et al. (2019): Hyperactivity of factor IX Padua (R338L) depends on factor VIIIa cofactor activity. JCI Insight. 4(14): e128683.

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