Dr. Bhuwnesh Agrawal ist dem Krebs auf der Spur. Warum es dafür nur etwas Blut braucht und wie Liquid Biopsy personalisierte Therapien verbessern kann

Text: Juna Schnabel

Herr Agrawal, Sie sind Geschäftsführer von Sysmex Inostics, einer Liquid Biopsy Company. Welches Ziel verfolgt das Unternehmen?

Wir wollen Krebserkrankungen beherrschbar machen und Onkologen dabei unterstützen, Therapien schneller und besser anzupassen. Es geht uns zum Beispiel darum, Therapieansprechen oder aufkommende Rezidive frühzeitiger erkennen zu können sowie minimale Resterkrankungen nach erfolgter OP zu entdecken. Da hierbei die Diagnostik der zirkulierenden Tumor-DNA wichtige Informationen liefert, haben wir einen Liquid-Biopsy-Test mit dem Namen Plasma-SeqSensei™ entwickelt und jetzt ganz aktuell auf den Markt gebracht.

Sysmex Inostics ist seit Jahren im Bereich Liquid Biopsy tätig. Wie ging alles los und welche Erfahrungen haben Sie gewonnen?

Bereits im Jahr 2002 entwickelte das Labor von Bert Vogelstein an der weltweit bekannten Johns Hopkins Universität die OncoBEAM^TM-Methode. Hier fand die Technologie also ihren wissenschaftlichen Ursprung, und dann folgte im Jahr 2011 die Entwicklung der SafeSEQ-Technologie. Der eigentliche Ursprung von Inostics ist aber die Gründung als weltweit erste Liquid Biopsy Company im Jahr 2008. Fünf Jahre später sind wir dann bereits von Sysmex übernommen worden und seitdem Teil eines Weltkonzerns. Bis heute haben wir über 60 klinische Studien mit Pharmafirmen umgesetzt, mehr als 40.000 Proben analysiert und OncoBEAM^TM IVD-Kits als Companion Diagnostics Tests mit zugehöriger Plattform auf den Markt gebracht. Jetzt haben wir basierend auf der SafeSEQ-Technologie, einer Next-Generation-Sequencing-Technologie, hochsensitive Tests entwickelt und diese in diesem Jahr gelauncht.

Was bedeutet Ihrer Ansicht nach Liquid Biopsy für den Fortschritt in der Krebsdiagnostik?

Es gibt sehr interessante Umfragen, die zeigen, dass Liquid Biopsy das wichtigste Element für die Zukunft der personalisierten Medizin für Onkologen und Pathologen ist. Traditionelle Gewebebiopsien haben den Nachteil, dass man sie nicht ständig wiederholen kann, da sie Risiken und Unannehmlichkeiten für Patienten bedeuten. Für das Therapiemonitoring sind aktuelle Daten aber notwendig, um Anpassungen vorzunehmen. Im Gegensatz zu Gewebeproben lässt sich Blut ganz einfach und schonend entnehmen. Auch das Ergebnis kann schon nach zwei Tagen vorliegen. Und wegen einer Halbwertszeit von nur wenigen Minuten ist Liquid Biopsy ein Realtime Assay. Das heißt, was wir in der Probe sehen, ist wirklich eine ganz aktuelle Bestandsaufnahme des Tumors. Insgesamt ermöglicht Liquid Biopsy also Wiederholungen, Verlaufskontrollen, schnelle Ergebnisse, ein aktuelles Bild des Tumorgeschehens und dadurch einen viel früheren Nachweis des Tumorverhaltens.

Welche Hilfestellungen gibt Liquid Biopsy Onkologen?

Heutzutage benötigen wir für die personalisierte Medizin sowie für zielgerichtete Therapien die molekulare Zusammensetzung von Tumoren und deren Klonalität. Einerseits für die Prognose, aber vor allem, um Therapien festzulegen. Wir wissen, dass sich Tumore während Therapien verändern. Das heißt, wir haben andere dominierende Zellklone mit anderen Mutationen, weil der ursprünglich dominierende Klon durch die Therapie unterdrückt oder ausgeschaltet wurde. Für Onkologen ist es daher wichtig, stets informiert zu sein, welcher Klon relevant geworden ist, um den Patienten individuell behandeln zu können. Denn wir wissen, Krebs ist nicht gleich Krebs.

Welchen Vorteil hat Liquid Biopsy für den Patienten?

Sehr viele! Zum Ersten sind Blutentnahmen schonend und minimalinvasiv. Wir untersuchen Plasmaproben und brauchen nur etwa zehn Milliliter Blut. Zum Zweiten sind Krebspatienten sehr beunruhigt und möchten die Ergebnisse schnellstmöglich bekommen. Da zählt jeder Tag. Das Dritte ist, durch die Heterogenität der Tumore können bei Gewebebiopsien Sampling-Fehler auftreten. Das heißt, je nachdem, wo eine Gewebeprobe entnommen wurde, kann diese nur das lokale Tumorprofil liefern. Liquid Biopsy gibt uns ein ganzheitliches Bild, sodass Patienten eine hierauf angepasste Therapie bekommen können. Zusätzlich kann die hohe Sensitivität unserer Liquid Biopsy Änderungen im Krankheitsverlauf früher anzeigen und ermöglicht dadurch frühzeitige Anpassungen der Therapien, was sich auf Verläufe positiv auswirken kann.

Dr. Bhuwnesh Agrawal ist seit April 2020 Geschäftsführer bei Sysmex Inostics

Es ist mein Traum, Krebs von einer einstmals fatalen in eine behandelbare Krankheit zu verwandeln

Sie haben jetzt einen neuen Next-Generation-Sequencing-basierten Liquid-Biopsy-Test entwickelt. Für welche Indikationen?

Momentan decken wir fünf Anwendungen ab: Darmkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs und Schilddrüsenkrebs.

Aktuell bieten Sie bereits einen anderen Liquid-Biopsy-Test an, den OncoBEAM™-Test. Wie unterscheiden sich die Assays?

Der OncoBEAM^TM-Test ist ein fantastischer Test. Er beruht auf einer Emulsion-PCR mit Auslesung in einem Durchflusszytometer. Er ist sehr sensitiv, deswegen war er für uns eine absolute Innovation. Der neue Plasma-SeqSensei™-Test hat eine vergleichbar hohe Sensitivität, ist aber deutlich weniger aufwendig vom Workflow. Unser neuer Test basiert auf Next- Generation-Sequencing und ist schnell in die Routine der Labore integrierbar. Da die meisten Labore ein Sequenziergerät haben und NGS-basierte Methoden verwenden, sind keine zusätzlichen Investitionen für Geräte nötig. Ein weiterer Zusatznutzen ist, dass – anders als beim digitalen PCR-Verfahren, das nur bestimmte zielgerichtete Mutationen erkennt – der neue NGS-basierte Test alle Änderungen – bekannte und unbekannte Mutationen – in relevanten Genbereichen detektiert. Dazu gehören auch Insertionen und Deletionen. Die Korrelation der Daten zwischen beiden Technologien liegt fast bei 100 Prozent, sodass wir den großen Vorteil der analytischen Sensitivität von OncoBEAM^TM bei Plasma-SeqSensei™ weiter bieten können.

NGS-basierte Testverfahren gibt es ja schon einige auf dem Markt. Was ist das Besondere an Plasma-SeqSensei™?

NGS-Verfahren haben normalerweise eine analytische Sensitivität von einem Prozent. Das bedeutet, dass Mutationen nur nachweisbar sind, wenn sie ein Prozent der gesamten DNA umfassen. Alles darunter ist schwer detektierbar. Aus der Literatur wissen wir, dass zwischen 40 und 50 Prozent der metastasierten Krebspatienten eine mutierte Allelfraktion in der zirkulierenden Tumor-DNA von unter einem Prozent im Blut aufweisen. Das heißt, bei etwa der Hälfte werden Mutationen mit herkömmlichen Tests nicht erkannt. Mit unserer Technologie können wir deutlich unter ein Prozent gehen. Wir erreichen eine analytische Sensitivität von 0,06 bis 0,07 Prozent und können bis zu sechs mutierte DNA-Moleküle pro Probe nachweisen.

Warum ist die analytische Sensitivität und absolute Quantifizierbarkeit so wichtig?

Mit unserer Methode sind auch die 40 bis 50 Prozent der metastasierten Patienten mit weniger als einem Prozent mutierter Allelfraktion korrekt klassifizierbar. Das bedeutet, dass diese Patienten die theoretisch beste Therapie erhalten können. Die absolute Quantifizierbarkeit ist wichtig, da es auch zirkulierende DNA im Blut gibt, die nichts mit dem Tumor zu tun hat, und dieser Anteil ist stark schwankend. Wenn ich durch ein Absinken der Tumor-DNA im Blut einen Therapieerfolg monitoren möchte, muss ich quantifizieren können.

Welches Labor kann den Test durchführen? Ist hierfür ein spezielles Know-how notwendig?

Im Prinzip kann jedes Labor, das Sequenzierungen vornimmt, den Test verwenden. Die Probenvorbereitung ist relativ einfach und lehnt sich an einen standardisierten Workflow in einem molekulardiagnostischen Labor an. Ein kleines Training ist notwendig, das machen wir meist in ein bis zwei Stunden remote. Wir sind zuversichtlich, dass es in jedem Sequenzierungslabor möglich ist, den Test mit geringem Aufwand aufzubauen.

Sind die Tests IVD-zertifiziert?

Nein, im Moment handelt es sich noch um Research-Use-Only-Tests. Wir haben aber vor, IVD-zertifizierte Tests im Laufe des nächsten Jahres auf den Markt zu bringen.

Sie sind im Juli eine Kooperation mit Qiagen eingegangen. Worum geht es dabei und was genau bedeutet das für Sysmex Inostics?

Die Qiagen-Kooperation sieht vor, dass wir gemeinsam Companion Diagnostics entwickeln. Also mit Pharmafirmen arbeiten, um eine noch bessere, noch personalisiertere Medizin zu schaffen und die richtige Diagnostik sowie Therapie für Krebspatienten zu ermöglichen. Ziel ist, unsere jeweiligen komplementären Stärken in Forschung, Entwicklung, Marketing und Sales einzubringen, um möglichst vielen Menschen in ihrem Kampf gegen Krebs zu helfen. Wir freuen uns sehr, dass Qiagen an unsere Technologie glaubt und wir so eine schlagkräftige Allianz eingehen. Qiagen ist in Europa und Nordamerika sehr präsent, Sysmex in Asien, und so können wir unsere Stärken verbinden.

Wo sehen Sie Liquid Biopsy in zehn Jahren?

Ich hoffe, dass Liquid Biopsy in zehn Jahren Standard in der Krebsdiagnostik ist. Ich praktiziere seit 40 Jahren, und zu Beginn haben wir Patienten unspezifische zytotoxische Therapien gegeben. Die Patienten sind entweder an der Erkrankung oder der Therapie gestorben. Heute sehe ich, wie neue Medikamente sehr gezielt mit viel besserer Verträglichkeit eingesetzt werden. Ich hoffe, dass wir in zehn Jahren noch besser sind. Dass wir Rezidive und Resistenzentwicklungen sowie Therapieerfolg oder -misserfolg viel früher erkennen und Therapien anpassen können. Dass wir Patienten mit Minimal Residual Disease viel früher sondieren und Betroffene wirklich personalisiert behandeln können. Es bleibt mein Traum, Krebs von einer einstmals fatalen zu einer heute chronischen und in Zukunft in eine beherrschbare und behandelbare Erkrankung zu verwandeln.

Summary

Liquid Biopsy ermöglicht schonendes Monitoring des Tumorgeschehens solider Tumore aus dem Blut, zeitnahe Befunde und kann Onkologen die Möglichkeit geben, Therapien noch besser auf den jeweiligen Patienten anzupassen
Mit mehr als zehnjähriger Erfahrung im Bereich Liquid Biopsy hat Sysmex Inostics kürzlich den neuen NGS-basierten Liquid-Biopsy-Test, Plasma-SeqSensei™, gelauncht

Fotoquelle: Lisa Notzke