Bei der im Plasma vorliegenden Form des Gerinnungsfaktors XIII handelt es sich um eine Pro-Transglutaminase, die eine tragende Rolle in der letzten Phase der Gerinnung spielt [1]. Das Zymogen Plasma-FXIII (pFXIII) besitzt eine tetramere Struktur (FXIII-A2B2) mit zwei katalytischen A-Untereinheiten (FXIII-A) und zwei schützenden/als Träger fungierenden B-Untereinheiten (FXIII-B); es wird durch Thrombin und Ca²⁺ aktiviert. Das Thrombin spaltet das Aktivierungspeptid vom FXIII-A ab und trennt dann in Gegenwart von Ca²⁺ die A- und B-Untereinheiten. Das gespaltene FXIII-A-Dimer wird dadurch in eine aktive Transglutaminase umgewandelt (aktivierter FXIII, FXIIIa). FXIIIa bewirkt eine kovalente Vernetzung von Fibrinpolymeren und Alpha-2-Antiplasmin zu einem Fibrinnetz, das gegen Scherkräfte beständig und vor dem fibrinolytischen Enzym Plasmin geschützt ist.

Ein angeborener FXIII‐A-Mangel ist eine seltene Gerinnungsstörung, die eine von 1–3 Millionen Personen betrifft [2, 3] und in zwei verschiedene Typen unterteilt wird:

• Typ-I-Mangel – eine quantitative Störung infolge einer verminderten Synthese des Proteins
• Typ‐II-Mangel – normale oder nahezu normale Konzentration von funktionsgestörtem FXIII‐A

Ein schwerer angeborener FXIII‐A-Mangel kann zu schweren Blutungen, unter anderem intrakraniell, in Muskeln und in subkutanen Weichteilen, führen. Durch Instabilität und frühzeitige Auflösung des Gerinnsels verursachte Blutungen nach Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen sowie wiederholte Spontanaborte sind besonders charakteristisch für den FXIII‐A-Mangel. Heterozygote Fälle mit einem Aktivitätsniveau von rund 30–60 % lassen sich schwer an der Symptomatik allein erkennen. Probleme treten oft erst in Verbindung mit Operationen, Zahnextraktionen oder Menorrhagie auf. Der schwere FXIII-B-Mangel ist sehr selten und geht mit milderen Blutungssymptomen als der FXIII-A-Mangel einher [4].

Der erworbene FXIII-Mangel kommt häufiger vor als der angeborene und kann im Zusammenhang mit verschiedenen Zuständen oder Erkrankungen wie großen Operationen, Lungenembolie, Schlaganfall, Leukämie, Leberzirrhose, Sepsis und disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC) auftreten. Die Werte der FXIII-A-Untereinheit sinken aufgrund einer verminderten Synthese oder eines erhöhten Verbrauchs auf ein Niveau von 20–70%. Eine weitere Ursache eines schweren FXIII-Mangels sind Autoantikörper, welche die FXIII-Aktivierung oder die FXIIIa-Aktivität hemmen [2]. In der Mehrheit der Fälle betreffen solche Autoantikörper Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), sie wurden jedoch auch bei anderen Autoimmun- oder malignen Erkrankungen sowie als Nebenwirkungen bestimmter Medikamente beobachtet. Bei älteren Patienten kann der Mangel spontan auftreten.

Ein wichtiger Aspekt bei Patienten mit einem Mangel an FXIII ist, dass die unzureichende Fibrinvernetzung auch die Bildung von D-Dimeren (durch FXIIIa vernetzten Fibrin-Abbauprodukten) begrenzen kann, sodass der normalerweise aussagekräftige D-Dimer-Wert nicht mehr zuverlässig ist.

Ein erster Schritt zur Diagnose eines Faktor-XIII-Mangels ist der Ausschluss anderer Begleiterkrankungen des Gerinnungssystems, etwa Willebrand-Jürgens-Syndrom (VWD) oder Hämophilie. Grundlegende Screening-Tests auf Gerinnungsstörungen wie Thromboplastinzeit oder partielle Thromboplastinzeit sind bei Patienten mit FXIII-Mangel in der Regel nicht auffällig, können jedoch bei Vorliegen klinischer Symptome einer Blutungsneigung einen FXIII-Mangel anzeigen.

Das SSC der ISTH hat 2011 einen Algorithmus für die Diagnostik und Klassifizierung des FXIII-Mangels veröffentlicht. Er umfasst sowohl Aktivitäts- und Antigentests als auch Gentests [5].

Quantitative FXIII-Aktivitätstests beruhen auf zwei unterschiedlichen Messprinzipien:

a) Messung von markiertem Amin, das in das Proteinsubstrat eingebaut (inkorporiert) wird
b) Messung des während der Reaktion freigesetzten Ammoniaks

Amininkorporationstests sind sensitiver als Ammoniakfreisetzungstests, sie sind allerdings nicht standardisiert, benötigen mehr Zeit und sind seltener automatisiert.

Die Vorteile der Ammoniakfreisetzungstests liegen in ihrer kurzen Durchlaufzeit, der echten Kinetik und der Möglichkeit, sie in voll automatisierten Analysesystemen einzusetzen. Ein erheblicher Nachteil besteht allerdings in ihrer vergleichsweise geringen Sensitivität und relativ hohen Bestimmungsgrenze (je nach verwendetem Reagenz zwischen 3 und 5 % des Normwerts). Außerdem können Ammoniakfreisetzungstests die FXIII-Aktivität des Patienten überschätzen, die durch einen FXIIIa-unabhängigen Abbau von NAD(P)H durch Patientenenzyme wie LDH während der Messung oder die FXIIIa-unabhängige Bildung von Ammoniak in den Plasmaproben versuracht werden. Dies führt zu einem unspezifischen NAD(P)H-Verbrauch. Während die Überschätzung durch FXIIIa-unabhängige Faktoren bei Gesunden und bei leichtem FXIII-Mangel vernachlässigbar ist, kann es hierdurch bei Patienten mit mittelschwerem (FXIII ≤ 10 % des Normwerts) oder schwerem Mangel zu einer Falschklassifizierung kommen [6, 7].

Bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem Faktor-XIII-Mangel sollte daher die Faktor-XIII-Aktivität individuell mithilfe einer parallelen Plasma-Leerbestimmung ermittelt werden, um den FXIIIa-unabhängigen NAD(P)H-Verbrauch und die ammoniakbildenden Prozesse zu kompensieren. Einige Reagenzhersteller bieten ein entsprechendes Leerreagenz als Bestandteil des FXIII-Reagenzkits an. Ist jedoch kein Leerreagenz des Herstellers verfügbar, muss eine Plasma-Leerprobe mit einem Faktor-XIIIa-Inhibitor wie Iodacetamid hergestellt werden [5].

Wenn die FXIII-Aktivität im Plasma vermindert ist, muss der Subtyp des FXIII-Mangels durch eine Messung der FXIII-A2B2-Antigenkonzentration im Plasma bestimmt werden. Bei verminderter FXIII-A2B2-Antigenkonzentration sind weitere Untersuchungen der FXIII-A- und FXIII-B-Antigenspiegel erforderlich. Auch zusätzliche Messungen der FXIII-Aktivität und des FXIII-A-Antigens in Thrombozytenlysat werden empfohlen.

Zur Beurteilung des Vorliegens von Autoantikörpern gegen FXIII-Untereinheiten sind ein Mixing-Test, mit dem sich neutralisierende Antikörper gegen FXIII-A nachweisen lassen, sowie Bindungstests zum Nachweis nicht-neutralisierender Antikörper gegen FXIII-A und FXIII-B erforderlich [5].

Die Ergebnisse der FXIII-Bestimmung müssen immer im Kontext weiterer Gerinnungsparameter – insbesondere Thrombozyten und Fibrinogen, aber auch Alpha-2-Antiplasmin (sämtlich Substrate für FXIIIa) – interpretiert werden. Gentests sind bei der Typisierung des angeborenen Mangels vorteilhaft, da es eine Vielzahl von FXIII-Mutationen gibt [5].

[1] Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9: 9–20.

[2] Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII deficiency. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 426–38.

[3] Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Schroeder V, Muszbek L, Ariens RA, Seifried E, Oldenburg J; Study Group. International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data. J Thromb Haemost 2007; 97: 914–21.

[4] Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. J Thromb Haemost 2001; 86: 57–65.

[5] Kohler HP, Ichinose A, Seitz R, Ariens RAS, Muszbek L on behalf of the factor XIII and fibrinogen SSC subcommittee of the ISTH. Diagnosis and classification of factor XIII deficiencies. J Thromb Haemost 2011; 9: 1404–06.

[6] Lawrie AS, Green L, Mackie IJ, Liesner R, Machin SJ, Peyvandi F. Factor XIII – an under diagnosed deficiency – are we using the right assays? J Thromb Haemost 2010; 8: 2478–82.

[7] Ajzner E, Muszbek L. Prophylactic and perioperative replacement therapy for acquired factor XIII deficiency: a rebuttal. J Thromb Haemost 2004; 2: 2075–7.